Kisspeptin je otkriven 1996. godine. Njegova fiziološka važnost postala je očita kada su znanstvenici otkrili da kisspeptin djeluje tako da se veže i aktivira svoj receptor, KISS1R. Signalni put KISS1R smatra se važnim uzvodnim regulatorom osovine hipotalamus-hipofiza-gonade.
Studije su pokazale da kontinuirana primjena kisspeptina može obnoviti pulsirajuću sekreciju luteinizirajućeg hormona, sugerirajući da bi uzvodni KISS1R mogao biti bolja meta za liječenje reproduktivnih bolesti. Primjena KP-10 pokazala se učinkovitom u liječenju reproduktivnih poremećaja na životinjskim modelima, no ovaj se endogeni ligand lako metabolički razgrađuje. Stoga je razvoj učinkovitijih i stabilnijih agonista koji ciljaju KISS1R trenutni fokus istraživanja. Kako bi prevladali razgradnju i brzo uklanjanje kisspeptina u tijelu, medicinski kemičari razvili su analoge kisspeptina-10 kao što je TAK-448. Ovi spojevi pokazuju bolju biološku aktivnost i dulje djelovanje od kispeptina.
Ovo je istraživanje otkrilo kritičnu ulogu periferne petlje KISS1R u aktivaciji receptora. Ovo je otkriće potvrđeno simulacijama molekularne dinamike i studijama funkcionalnih mutacija. Studija je otkrila razlog zašto je TAK-448 superiorniji od KP-10 u učinkovitosti aktivacije, pružajući osnovu za racionalnu optimizaciju analoga KP-10. Nadalje, TM6 regija KISS1R pokazuje jedinstvenu kutnu devijaciju na medijalnoj strani receptora u usporedbi s drugim Gq-spregnutim receptorima. Ovo je upečatljiva značajka u povezivanju KISS1R s Gq proteinima. Nadalje, studija je predložila važnost regije receptora TM5-ICL3-TM6 u Gq sprezanju nizvodno. KP-10 i TAK-448 usvajaju slične konformacije u džepu za vezanje liganda KISS1R. Njihovi načini vezanja otkrivaju da specifični ostaci imaju važne učinke na prepoznavanje liganda i aktivaciju receptora.
Gore navedene strukturne studije postavljaju temelje za istraživanje molekularnog mehanizma prepoznavanja KISS1R peptidnog liganda, aktivacije receptora i njegovog spajanja s Gq proteinom. Ovi strukturni i funkcionalni rezultati istraživanja daju uvid u izazove u poljima reprodukcije i liječenja raka.
